當前，迫切需要發現新結構類別的抗生素來解決持續存在的抗生素耐藥性危機。深度學習方法有助于探索化學空間;這些通常使用黑盒模型并且不提供化學見解。

　　MIT研究人員開發了一種用于抗生素發現的深度學習方法，并表明它可以從大型化學庫中識別出潛在的抗生素。研究人員用該方法從藥物再利用中心(包含約6,000個分子)中發現了halicin 和abaucin，并從ZINC15庫中的約1.07 億個分子中發現了新的抗菌化合物。

　　這種方法依賴于Chemprop，這是一個圖神經網絡平臺，通常是黑盒模型，或者不容易解釋或解釋的模型。根據定義，解釋此類模型揭示了模型為得出預測而執行的決策步驟的模式(interpretability)，或使此類預測可供人類理解(explainability)。

　　「這里的見解是，我們可以看到模型正在學習什么，以做出某些分子將成為良好抗生素的預測。從化學結構的角度來看，我們的工作提供了一個具有時間效率、資源效率和機械洞察力的框架，這是我們迄今為止所沒有的。」麻省理工學院醫學工程與科學研究所(IMES)和生物工程系醫學工程與科學 Termeer 教授 James Collins 說道。

　　IMES、哈佛大學博德研究所的博士后Felix Wong和Collins指導下的前哈佛醫學院研究生Erica Cheng是該研究的主要作者，該研究是MIT Antibiotics-AI 項目的一部分。

　　該研究以Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning為題，于 2023年12月20日發布在《Nature》。

　　迫切需要發現新的抗生素

　　持續的抗生素耐藥性危機可能導致現有抗生素失效，并增加細菌感染的發病率。由于缺乏新的抗生素，這場危機變得更加嚴重，如果沒有新的抗生素，預計到 2050 年全球每年因耐藥感染而死亡的人數將達到 1000 萬人。

　　與這種急需的狀態相反，抗生素的開發一直緩慢且漫長;從 1962 年推出氟喹諾酮類抗生素到 2000 年推出下一個新結構類別惡唑烷酮，中間間隔了 38 年。

　　在過去的十年中，通過基于天然產物挖掘、高通量篩選、進化和系統發育分析、結構引導和合理設計以及使用機器學習的計算機篩選的各種方法發現了候選抗生素。然而，開發有效的抗生素發現方法，更好地利用化學空間的巨大結構多樣性仍然是一個挑戰，迫切需要新的抗生素發現方法。

　　高效的DL模型發現新抗生素

　　麻省理工學院的研究人員通過開發了一種可解釋的、基于化學子結構的方法用于高效、深度學習引導的化學空間探索，從而預測和發現新的抗生素。

　　該團隊確定了39,312種化合物的抗生素活性和人體細胞毒性特征，并應用圖神經網絡集成來預測 12,076,365 種化合物的抗生素活性和細胞毒性。使用可解釋的圖形算法，該團隊確定了預測具有高抗生素活性和低細胞毒性化合物的基于子結構的基本原理。

　　"你基本上可以將任何分子表示為化學結構，并且你還可以告訴模型該化學結構是否抗菌。"Wong 說，"該模型接受了許多這樣的例子的訓練。如果你給它任何新的分子、原子和鍵的新排列，它可以告訴你該化合物被預測具有抗菌性的概率。"

　　研究人員憑經驗測試了283 種化合物，發現對金黃色葡萄球菌表現出抗生素活性的化合物在基于基本原理的推定結構類別中得到了豐富。在這些結構類別的化合物中，其中一種對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌具有選擇性，可避免實質性耐藥性，并降低 MRSA 皮膚和全身大腿感染小鼠模型中的細菌滴度。

　　"我們有相當有力的證據表明，這種新的結構類別通過選擇性地消散細菌中的質子動力，對革蘭氏陽性病原體具有活性。"Wong 說，"這些分子選擇性地攻擊細菌細胞膜，不會對人體細胞膜造成實質性損害。我們大幅增強的深度學習方法，使我們能夠預測這種新的抗生素結構類別，并發現它對人體細胞沒有毒性."

　　對于機理和構效關系的分析表明，該結構類別還可以進一步優化，從而提高對革蘭氏陽性病原體的選擇性，并增加對革蘭氏陰性病原體的滲透性。

　　作為一種發現抗生素結構類別的深度學習方法，該方法系統地建立在對單獨化合物命中預測的基礎上，并能夠對廣闊的化學空間進行有效的、基于子結構的探索。

　　除了對化學空間進行下采樣之外，該方法的一個重要特征是能夠自動識別前所未有的結構圖案，特別是在深度學習模型的背景下。這種能力提供了化學新穎性的來源，可以建議化學空間來探索和有效地增強當前的發現管線，例如，通過為從頭設計工作生成感興趣的化學片段。

　　重要的是，這種能力無法使用替代方法來實現，例如傳統的 QSAR 分析，這些方法建立在已知的支架上，并且不能基于概括化學結構中分子原子和鍵的模式來識別新的支架。

　　研究人員估計，更好地理解基于圖表的基本原理預測可以幫助發現和設計其他急需的抗生素類別(例如，那些對革蘭氏陰性細菌有活性的)以及針對其他生物過程和疾病的藥物類別，包括抗病毒和抗癌藥物。

　　藥物發現DL模型變得可解釋

　　該研究的另一個重要意義是藥物發現中的深度學習模型可以得到解釋。事實上，機器學習中常用的黑盒模型的一個基本限制是，此類模型通常不向底層決策過程提供信息。然而，模型的可解釋性可能會帶來普遍的見解，從而更好地為探索化學空間的下一代方法的使用和開發提供信息。

　　該研究表明，使用基于圖的搜索來概括模型預測的化學子結構基本原理，可以更好地理解和解釋圖神經網絡。這為特定模型或模型集合所學到的內容提供了有意義的化學見解。

　　研究人員表示，他們未來的工作將基于這種方法和類似的方法來進一步分析和理解深度學習模型生成的預測，例如，通過使用以擾動模型輸入為中心的方法來進行額外的可解釋性測試，以及擾動神經網絡結構以實現可解釋性。

　　"我們已經在利用基于化學子結構的類似方法來從頭設計化合物，當然，我們可以很容易地采用這種開箱即用的方法來發現針對不同病原體的新型抗生素。"Wong 說。

　　以上是關于MIT開發出用于抗生素發現的DL方法的全部新聞，如果還想了解更多關于美國留學申請方面的相關知識的，歡迎隨時在線咨詢托普仕留學老師。托普仕留學多年名校申請經驗助力你的留學申請。